居巢是東漢廬江郡的屬縣，屬揚州，位於巢湖之濱，是江淮之間的水陸要地。秦末輔佐項羽的范增即為居巢人。
漢末袁術據淮南時，周瑜曾任居巢長，後與魯肅一同渡江投奔孫策。三國時期，居巢處於曹魏與東吳對峙的前線，地近濡須口。建安二十二年（217 年），曹操南征孫權，曾率軍駐屯居巢，再進逼濡須。